《使命召唤7：黑色行动》的剧情设定在冷战时期，跨越了1961年至1968年的时间线，并且有一关特别回忆了二战时期（1945年）的历史事件。
使命召唤7剧情故事以主人公梅森为视角展开，他是一名美国CIA特工。游戏一开始，梅森与队友密谋暗杀卡斯特罗。而在更深远的历史背景下，二战末期，纳粹德国意识到战败已成定局，于是启动了代号为“nova”的研究计划，研制出一种毁灭性的大规模杀伤性毒气。然而，在毒气即将通过V2导弹对盟国发动袭击的关键时刻，运载毒气的货轮在北极圈附近被英军轰炸机炸搁浅。德国战败后，纳粹残余势力试图保护这批毒气不被盟军发现。但与此同时，生化博士Dr.FriedrichSteiner为了个人利益，暗中联系了苏联军官德拉格维奇和克拉夫琴科，计划利用这批毒气发动新的攻击。苏联因此制定了“奥林匹斯”行动，派出包括雷泽诺夫和德米奇在内的特种部队突袭北极的纳粹基地，成功夺得毒气并销毁了货船。时间跳转到1960年代，美国与古巴的关系紧张，梅森受命参与刺杀古巴领导人卡斯特罗的行动，行动成功但撤离时遭遇麻烦。与此同时，冷战的阴影在全球范围内蔓延，游戏中的其他任务也涉及到这一时期的各种冲突和谍报活动。
人事有代谢，往来成古今。