游戏一开始会先让玩家欣赏一段片头动画，以Glacier 2引擎所开发的人物模组，所呈现出的肢体动作与表情都相当生动。游戏剧情描述47号干员从雇主－国际契约情报局那里接到了新的暗杀任务，而暗杀的对象竟然是大家都很熟悉的Diana Burnwood？而Diana托付给47号的神秘少女究竟隐藏了什么样的重大秘密？与ICA决裂的47号又要如何面对一波又一波的追杀行动？一切的谜团就有待玩家自己去揭发啰！
看着任务简报的47号（又是读者服务时间！）
贾谊上书忧汉室，长沙谪去古今怜。
要暗杀的对象竟然是......！
Diana身旁的神秘少女，是本作剧情的关键人物
游戏一开始会有一小段的教学关卡，让玩家熟悉各种操作以及身边有哪些可以利用的物品。要注意的是，由于在《杀手5：赦免》中相当强调身为一个杀手的隐蔽性，因此如果想要在过关后取得高评价的话，反而需要在制造越少噪音、越少被敌人发现，以及杀伤越少敌人的情况下完成任务。不过只要玩家愿意，还是可以拿起手边的武器，以各式各样的方法给予敌人致命一击，享受自由体验游戏的快感。
按下右类比摇杆就能蹲伏潜行
可以将捡来的物品抛出去以制造声响
借此吸引敌人的注意
趁敌人前去查看时再悄悄从他背后离开