首先，要解锁间谍行动，玩家要在城市里建造一个国家奇迹——情报机关(Spy Agency)。情报机关需要研究计算机技术(Computing)这项科技才能建造，完成后会给予玩家3名间谍。计算机技术是初期科技，很快就能解锁。玩家也可以通过德行(Virtues)、科技、建筑和任务获得间谍，但数量不如建造情报机关给的多。
我觏之子，笾豆有践。
在当间谍们呆在己方情报机关的时候，他们可以被指派不同的工作，而不仅仅是Civ5里的反谍报活动：
国土安全(Homeland Security): 每个间谍给所在城市加1%的力量和1%的血量
研发(Research and Development): 建造奇迹时，每个间谍给予1%的锤子加成
宣传(Propaganda): 每个间谍+2%健康
支援行动(Operation Support): 降低其它间谍在敌方领土工作的危险
侦察行动(Operation Reconnaissance): 提高间谍行为的成功率
在这些工作之间转换需要花费3回合，而间谍转移到另一个城市需要花费4回合。
当你的间谍在敌方城市活动的时候，敌方城市会被赋予阴谋等级(Intrigue Level)，最高为五级。低级的阴谋仅限于搜集情报，而随着间谍活动的进行，阴谋等级会逐渐提高，玩家可以策划更多行动，给敌人带来巨大破坏。在四级阴谋等级下，间谍可以进行以下活动：
建立情报网络(Establish Network): 略微提高阴谋等级，获取敌方城市情报
吸取能量(Siphon Energy): 0级阴谋，偷钱
偷取科技点数(Steal Science) 1级阴谋 注：敌人并不会损失点数
偷取科技(Steal Technology) 2级
征召叛徒(Recruit Defector): 3级阴谋，己方首都出现一个随机军事单位。这个单位是敌人可建造单位，因此你会获得一些你自己造不了的兵种
入侵卫星(Hack Satellite): 4级阴谋，使城市周围5格内的卫星坠毁
政变(Coup D'etat): 4级阴谋，将敌人城市变为你的
脏弹(Dirty Bomb): 5级，在敌人城市里引爆核装置，消灭一半人口
呼叫虫群打击(Call Worm Strike): 5级
游戏里还有多种手段可以防御敌人的间谍活动。国家奇迹Human Hive可以将本城的阴谋等级降低4级。空心矩阵卫星(Hollow Matrix Satellite)可以使阴谋积累速度降低一半。全知卫星(All-seer Satellite)可以停留在城市上空，将该城所有间谍踢出城市，把阴谋等级降为0。此外，还有国家安全机关(National Security Agency)可以增加间谍行为成功率，无论是进攻性的还是防御性的。