《黑道圣徒4》的剧情首先从序章中描述了圣徒帮老大（玩家）是如何成为美国总统的缘由。在《黑道圣徒3》中率领STAG 部队对抗三街圣徒帮的指挥官Cyrus Temple，由于对与黑帮合作的美国政府感到不满与失望，因此在《黑道圣徒4》中摇身一变成为领导中东恐怖份子集团的指挥官，打算发射核弹直击他认为已经腐败的美国政府。不过这一项恐怖行动自然是被我们的圣徒帮成员们成功阻止了，圣徒帮老大（玩家）不仅在与Cyrus Temple 的对决中将他击毙，甚至还孤身一人破坏了已经发射出去的核弹，化解了美国的危机。
与Cyrus Temple 的最终对决，他最后跌入了核废料槽而惨死，但仍旧拼死按下了发射钮。
芄兰之支，童子佩觿。
圣徒帮成员都以为老大要牺牲自己来拯救世界，所以大家纷纷献上真情告白。
谁知道他却徒手拆掉了核弹......
把大家的眼泪还来啊！
在恐怖攻击事件结束的五年过后，圣徒帮老大（玩家）因为当年的英勇表现而早已获选为美国的总统，其他的圣徒帮成员们也理所当然地成为总统身边的幕僚与政府官员。不过好景不常，神秘的外星人毫无预警地侵略了地球，而他们的首要攻击目标正是世界强权美国的中央政府机关－白宫。虽然我们的美国总统（玩家）亲自上阵奋勇抵抗，但却依然无法抵抗外星人的高科技与超能力，包括总统与他的圣徒帮伙伴们在内，大量的地球人都惨遭外星人绑架，外星人的首领Zinyak 甚至依据总统的回忆，在虚拟实境系统中重现了那座工业都市－Steelport 铁港市，并将他的意识给囚禁在其中，而玩家的战斗也将从这座虚假但又令人熟悉的城市中展开。
你除了要在没有遭到外星人绑架的得力助手Kinzie Kensington 的帮助下，一步步渗透并瓦解外星人的电脑系统，同时还必须穿梭于虚拟与现实世界的两侧，拯救那些被囚禁的圣徒帮成员，并与伙伴们同心协力，拯救被外星人全面攻占的地球。
成为美国总统的三街圣徒帮老大，但最近的选民支持率似乎不太好看。
前来侵略地球的Zin 帝国皇帝－Zinyak。
落入外星人手中后，意识被囚禁在虚拟实境系统的美国总统。
而外星人却能在现实世界中掌握虚拟实境内的一切。
一进入《黑道圣徒4》的世界时，相信所有玩过《黑道圣徒3》的玩家们一定都会感到非常亲切，因为无论是最初的人物编辑器，还是在虚拟世界中重现的城市Steelport ，都能明显看出是承袭自前作后再加入了新的游戏要素所打造。例如在本作中的人物编辑器方面，除了一开始有八种包含男女在内的美国总统模组让玩家选择之外，还加入了更多可以自定义的细节，从性别、种族、年龄、体型一直到发型、五官、特征、招牌动作什至是性征等等都能够自由地调整，此外在游戏中的服饰店内也新增了许多服饰、配件与套装，当然前作就有的刺青店也依然健在。而值得注意的是，当玩家在人物编辑器内选择角色配音时，也能看到知名演员与配音员Nolan North 的选项，推荐以男性做为主角的玩家们务必要试试看。
至于《黑道圣徒4》当中的虚拟Steelport，虽然城市的整体结构算是与前作相同，不过在街景方面可以很明显地看出新增了许多外星人的设施，此外路上行人的造型变得较为多元。而玩家们所要对抗的敌人也从敌对帮派的成员，变成了持有高科技武器的外星人，只要打倒敌对的外星人势力并攻下他们的据点，就有机会取得外星人武器并控制该区域，同时也能新增可以召唤来支援我方的成员。而在《黑道圣徒4》当中最重要的特色，就是玩家可以藉由骇进外星人的系统内，来取得各式各样的超能力。
一开始有八个不同性别、种族与长相的总统模组可以选择，从选项来看，之后应该会推出DLC。