距离前作发布已有9年的时光，而三代中的马克思也老去了8年，从一名干练的警探美男变成了满脸胡须，穷困潦倒的大叔。他的精神世界没有太多的改变，仍旧为妻女的死悲伤欲绝，整日在痛苦于回忆中沉沦，藉酒精麻醉自己，靠止痛药缓释身体的伤痛。
和前两作很大的区别是，场景不再是纽约破旧的公寓和阴暗的街道，而流连于巴西圣保罗市的高级会馆场所，灯红酒绿，纸醉金迷。不再采用静态漫画来衔接剧情，而是运用了大量的过场动画，使得整部游戏如同一部画面细致的动作电影。 最显著的差异是，画面运用大量的扫描线，物体重叠、色差过度、屏幕分割、关键字闪现等效果，给人疑真似幻的感觉，从中反映马克思的避世心理，和酗酒带来的那种恍惚感。战斗部分新加入了生命值的设定，并且止痛药非常的稀少，主角受伤后不能自动恢复，只能运用唯一的恢复道具－止痛药来补血，这样很容易陷于死地绝境，增加了战斗的难度。
和前作相同之处，运用非线性的叙述结构，大量的运用倒叙和闪回手法，让玩家逐渐剖析马克思的内心世界。小马克仍然命运多舛，一路的走霉运，不断的失去，不断的寻找自我救赎的方法。
战斗中的子弹时间，飞扑鱼跃仍然保留下来，还有清场的最后一弹毙敌，敌人扭曲挣扎着倒下的慢动作展示等等，均在本作延续呈现。游戏的画面依旧充斥着暴力美学，子弹贯穿头颈，血花飞溅；炸断的肢体、模糊的血肉等等。
世上最难平复的痛苦，无疑是与亲人至爱的生离死别。马克思·佩恩是原本是纽约城的一名警察，在妻子和孩子被残忍杀害后，几近疯狂的他在崩溃的边缘游走，开始一场如同梦魇的旅程，等待他的却是想象不到的选择和背叛……
距离那些事件过去了8年的时光，马克思仍然陷于内疚和自责的泥沼中，每日借酒慰藉心中的悲伤，用止痛药来缓解身体的痛楚。他知道妻子在世的话，不会喜欢自己如此的颓废和潦倒，于是离开家乡来到了圣保罗，希望在这里开始新的生活。
第1章：空中弥漫着腐朽的气息（Something Rotten in the Air）
马克思找到了一份工作，为当地的富豪名流提供保安服务。现在的雇主是地产商罗德里格·布兰科，他在总部举办了一场募捐慈善会，与会的都是圣保罗的富商政要，有罗德里格的美貌妻子法比亚娜；二弟维克托是著名的政客，下届市长的候选人之一；三弟马塞洛，年青的花花公子，一杯香槟就能让头脑变成豆腐。
马克思凭栏喝着苏格兰威士忌，一旁的帕索斯说有些担心那些菜鸟保安，他有一种不妙的预感。话声刚落，一群匪徒涌进会场，劫走了罗德里格和法比亚娜。
马克思望着匪徒逃走的方向追去，走廊上出现劫匪，按Shift键进入子弹时间，精准的将他爆头。按方向键和Space键纵身跃起躲避敌人的子弹，慢镜头中将余下的两名击毙。调查走廊的末端，拾取【黄金枪-手枪PT92零件1/3】。黄金枪是游戏的收集元素，每支黄金枪拆分为3个部件，分散在关卡的角落，集齐它们组成完整的黄金枪，能够让手里的该武器变成黄金色，伤害效果增加10%，从而获取更多的击杀成就和奖杯。
肃清客厅里的劫匪，钢琴可以调查弹奏，在桌子上调查杂志，取得【线索1/2 名人杂志】。线索也是游戏的收集元素，从中获取一些背景信息。穿过客厅末端的门到阳台，看到法比亚娜被一名匪徒劫持着，沿屋顶滑下去自动进入子弹时间，将匪徒一弹爆头，救下惊惶失措的老板娘，将她交给帕索斯和马塞洛照料，自己继续寻找罗德里格。
乘电梯下行，在休息大厅遭遇4名匪徒，按Q键躲在掩体后，按鼠标右键瞄准。清完敌人搜索现场，在大厅转角拾取【黄金枪-手枪PT92零件2/3】，从尸体上拾取M500霰弹枪。往前看到一名匪徒冲出大门，按鼠标左键进入子弹视角，追踪子弹的飞行轨迹。按住鼠标右键可减慢时间，按鼠标左键连续射击。
在各场景中注意搜索止痛药，它相当于其它游戏的绷带和血瓶，是游戏中唯一的补血道具，一般在桌柜和医药箱里，按Shift键使用。
从地上换取鲁格米尼30步枪，下楼梯到地下停车场追上劫匪。躲在柱子后消灭企图攻上来的敌人，跑到对面推电闸打开大门。停车场的另一边，到右边标有B01的地方拾取【黄金枪-手枪PT92零件3/3】。沿着左边的斜道走过去，拾取【线索2/2 遗落的照片】。
跑到停车场的入口，匪徒们正和外面的警员枪战，上前将其消灭。几名匪徒将罗德里格塞到厢式货车里试图逃跑，朝货车左侧的轮胎开枪，失控的车辆撞到了墙上。
击毙货车跳下来的3名匪徒，打开车门，戴着头罩的罗德里格撞了出来，两名匪徒朝罗德里格冲过去，被撞倒的马克思连忙将他们射杀。
尸横遍地，血流成河。望着这般场景的马克思心里有种负罪感，帕索斯劝慰起他，老板一家安然无恙，入侵的匪徒被歼灭，是个最好不过的结局。
UFE（圣保罗反黑部队）进来清场，对尚存活的匪徒随意的枪杀，这种行径惹怒了一名便衣警察，谴责他们草菅人命。队长贝克尔傲慢的说他无权指责UFE的行为，率队扬长而去。那便衣警察埋头救治未死的匪徒，帕索斯推测他是个小字辈，或许是个编外人员吧。
罗德里格举办了一场慈善酒会，名流荟萃，富商云集
马克思一枪击毙劫持法比亚娜的劫匪
在地下停车场救出惊魂未定的罗德里格
一名便衣警察和UFE的贝克尔争执起来
白云一片去悠悠，青枫浦上不胜愁。